병태생리학 : 용혈성 빈혈의 종류와 특징

용혈성 빈혈의 종류와 특징

 

적혈구 효소 결핍으로 인한 용혈빈혈 : 포도당-6-인산 탈수소효소 결핍

 

  적혈구는 산화성 손상으로부터 보호하는 능력이 감소될 경우 용혈성 빈혈이 나타나게 된다. 효소 기능이 상실되거나 손상될 경우 육탕당일인산경로(hexose mono-phosphate shunt) 혹은 글루타티온 대사에 이상이 있으면 산화성 손상으로부터 보호하는 능력이 감소되어 용혈이 나타난다. 효소 이상에서 가장 중요한 지점은 포도당-6-인산염 탈수소효소(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) 활성의 유전성 결핍이다. G6PD는 포도당-6-인산염을 산화시키면서 NADP를 NADPH로 환원시킨다. NADPH는 산화된 글루타티온이 환원형 글루타티온으로 전환되는데 필요한 전자를 제공해 준다. 환원형 글루타티온은 과산화수소와 같은 활성산소를 중화시키는 보조인자로 작용하여 산화성 손상으로부터 보호해 주는 역할을 한다. 

 

겸상적혈구 빈혈(Sickle cell disease)

 겸상적혈구 빈혈증은 흔한 유전성 헤모글로빈혈증 질환이다. 헤모글로빈의 중합을 촉진하는 β-글로빈의 6번째 아미노산이 글루탐산에서 발린으로 바뀌는 점 돌연변이에 의해 발생한다. 이로 인해 적혈구의 뒤틀림, 용혈성 빈혈, 미세혈관 폐쇄, 허혈 조직 손상을 야기한다. 글로빈 유전자 돌연변이에 의해 생기는 여러 헤모글로빈혈증이 있지만, 겸상적혈구 빈혈증과 관련된 것들이 상당히 흔하다. 

 겸상적혈구 빈혈증과 G6PD 결핍으로 인한 빈혈은 말라리아에 대한 보호 효과를 나타내는 것으로 여겨진다. 증가된 산화성 스트레스를 통해 기생충을 지닌 세포의 막을 손상시킴으로써 감염된 적혈구의 부착을 감소시키고, 제거를 증가시킴으로써 말리아에 대한 보호효과를 나태는 것으로 여겨진다. 

 만성 용혈, 미세혈관 폐쇄, 조직 손상 같은 주된 병리학적 소견은 모두 탈산소화시 낫 모양으로 바뀐 HbS 분자들이 중합체로 쌓이는 경향으로부터 시작된다. 이 과정은 적혈구 세포질을 자유롭게 흐르는 액체에서 점성 겔로 변환시키게 된다. 탈산소화가 계속되면 HbS 분자가 적혈구 내에서 기다란 바늘 모양의 섬유로 모이게 되면서 뒤틀린 낫 모양을 만들게 된다. 

 적혈구 낫모양으로 바뀌게 되면서 여러 가지 기전을 통해 손상을 축적시키게 된다. HbS 중합체가 커지면서 막 골격을 뚫고 빠져나가면서 세포 바깥쪽으로 튀어나와 지질이중막으로만 둘러 싸이게 된다. 막 구조가 심하게 손상되면서 Ca2+ 이온이 유입되어 단백질들의 교차결합을 유도하고 이온채널이 활성화되면서 K+이온과 수분이 밖으로 나가게 된다. 낫적혈구화가 반복될 경우 적혈구는 탈수가 점점 심해지고 조밀해지면서 단단해진다. 결국 심하게 손상된 적혈구는 더 이상 변형되지 않는 비가역적인 낫모양 세포로 전환된다. 비가역적으로 낫모양으로 바뀐 적혈구는 빠르게 격리되어 단핵포식세포에 의해 제거된다. 낫모양 적혈구는 물리적으로 매우 약한 편이어서 일부 혈관내용혈도 일어나게 된다. 

 겸상적혈구 빈혈증은 비교적 심한 용혈빈혈을 일으키며 망상적혈구 증가증, 고빌리루빈 혈증 등이 관찰된다. 낫모양 적혈구로 인해 혈관폐쇄가 일어나 저산소성 경색과 손상이 나타나 발생 부위에 심한 통증을 일으킨다. 뿐만아니라 탈수, 감염, 산증 등이 유발인자로 작용하기도 한다. 이러한 증상이 가장 흔하게 나타는 조직은 허파, 뇌, 간, 뼈, 지라 음경이다.

 만성조직저산소증 상태도 임상적 증상으로 중요하다. 만성 저산소증은 성장과 발육을 주로 손상시키며 심장, 신장, 허파, 지라와 같은 장기의 손상도 일으킨다. 신장 수질의 과긴장성(hypertonicity)에 의한 낫모양적혈구화는 손상을 일으키게 되고 결국 저비뇨증이 생기며 탈수와 그로 인한 위험도가 증가하게 된다. 

 

지중해 빈혈증 (Thalassemia syndromes)

 지중해빈혈증은 유전성 돌연변이에 의해 성인의 HbA 합성이 감소되는 질환이다. 지중해 빈혈증으로 조직의 저산소증, 글로빈 사슬 합성 불균형으로 인한 적혈구의 용혈이 일어날 수 있다. 지중해 빈혈증은 지중해 지역, 중동, 열대 아프리카, 인도, 아시아 등에서는 풍토평처럼 발생한다. 겸상적혈구 빈혈증처럼 다른 유전성 적혈구질환의 경우 이형접합 매개체들이 말라리아에 대한 보호효과가 있음이 유병률을 통해 알 수 있다. 

 β-지중해 빈혈 증후군은 β-글로빈 사슬 합성이 감소되는 유전자 돌연변이로 인한 질환인다. 동형접합자 β-지중해 빈혈 증후군의 경우 심한 수혈-의존성 빈혈을 보이며 이형접합성인 경우 경미한 무증상의 소세포빈혈을 보인다. 

 ⍺-지중해 빈혈증은  ⍺-글로빈 사슬 합성이 감소되거나 만들어지지 않아 생기는 질환이다.  ⍺-지중해 빈혈증이 있는 신생아에서 짝을 이루지 않는 ɣ-글로빈이 과도하게 많아지는 경우 바르트헤모글로빈(hemoglobin Barts)이라 부르는 ɣ-글로빈 사량체가 만들어진다. 반면 나이가 조금 더 있는 어린이와 성인의 경우 과잉의 β-글로빈은 HbH라고 알려진 β-글로빈 사량체를 만든다. β와 ɣ 사슬은 유리 ⍺사슬보다 용해도가 높고 비교적 안정적인 사량체를 형성해  β-지중해 빈혈 증후군보다 용혈과 비효율적인 적혈구 생성이 덜 심각하다. 

 ⍺-지중해 빈혈의 경우 결손된  ⍺-글로빈 유전자 수에 따라 증상이 나타난다. 따라서 임상증후군이 심한 정도는 결손된  ⍺-글로빈 유전자 수에 비례하게 된다.