일반생물학, 생물학의 기본 - 유전자 발현 조절

1. 원핵생물의 유전자 발현 조절

 

(1) 대장균의 젖당 오페론(operon)

 

원핵생물은 자신이 필요할 때만 특정 단백질을 만들어 자원과 에너지를 아낀다. 단일 프로모터와 억제자에 의해 조절되는 작동자(operator) 그리고 유전적 정보를 담고 있는 구조유전자의 무리를 오페론이라 한다. 오페론의 전사를 조절하는 기작은 여러 가지가 있다. 유도자 단백질이 조절하는 유도성(inducible) 오페론, 억제자 단백질이 조절하는 억제성(repressible) 오페론, 활성자 단백질이 조절하는 오페론이 있다. 젖당 오페론은 억제성 오페론에 해당한다. 대장균에서 젖당 대사에 관여하는 세 가지 효소를 암호화하는 오페론을 젖당 오페론(lac operon)이라고 한다. 젖당 오페론의 프로모터는 매우 효율적이다. 젖당이 존재하는 환경에서 젖당을 대사 하기 위한 유전자 발현을 매우 빠르게 하고 젖당을 대사 하는 효소가 필요 없을 때 mRNA합성을 중지할 수 있다.

 

1. 젖당 오페론의 음성조절

젖당 오페론은 RNA 중합효소가 결합하여 전사를 개시하는 프로모터와 억제자(repressor) 단백질이 결합하는 작동자를 가지고 있다. 젖당이 존재하지 않는 환경에서 억제자 단백질은 작동자에 결합하여 RNA 중합효소와 프로모터의 결합을 방해함으로써 젖당 분해효소와 관련된 유전자 발현을 억제한다. 반면 젖당이 존재하는 환경에서 젖당은 억제자에 결합하여 억제자 단백질을 불활성화한다. 억제자 단백질은 작동자에 결합하지 못하고 RNA 중합효소는 프로모터에 결합하여 전사를 진행하고 젖당 분해 효소를 발현한다. 

2. 젖당 오페론의 양성조절

젖당이 존재하는 환경에서 RNA 중합효소는 프로모터와 결합할 수 있으나 프로모터와의 친화도는 매우 낮다. 프로모터에 대한 친화도를 높이기 위해서 활성자(activator) 단백질을 통해 전사를 증가시키는 양성 조절을 이용한다. 젖당 오페론은 젖당의 존재 여부와도 관련되지만 포도당의 존재 여부와도 관련되어 있다. 포도당은 세포가 선호하는 에너지 공급원이기 때문에 포도당과 젖당이 모두 존재할 경우 포도당을 먼저 소비한다.

젖당은 존재하고 포도당이 존재하지 않는 환경에서 cAMP(cyclic-AMP)의 수준을 높이는 신호전달 경로가 시작된다. 높아진 cAMP는 CRP(cAMP receptor protein)와 결합하고 cAMP-CRP 복합체는 프로모터에 결합하게 된다. 이로 인해 RNA 중합효소가 보다 효율적으로 프로모터에 결합하고 구조 유전자의 전사가 증가한다. 젖당과 포도당이 모두 존재하는 환경에서 cAMP농도는 낮아지고 CRP는 프로모터에 결합할 수 없다. 결과적으로 RNA 중합효소와 프로모터의 친화도가 낮아지게 되고 전사량은 감소하게 된다.

 

2. 진핵생물의 유전자 발현 조절 (후성 유전학)

 

 

후성 유전학은 유전자 염기서열의 변화 없이 일어나는 유전자 발현의 변화를 연구하는 학문이다. 후성학적 변화는 가역적이지만 때로는 안정적이고 유전된다. 

 

(1) 진정 염색질(euchromatin)과 이질 염색질(heterochromatin)

DNA는 히스톤 단백질에 감겨있는 뉴클레오솜(nucleosome) 형태로 존재한다. DNA 분자의 음으로 하전 된 작용기들은 양으로 하전 된 아미노산인 라이신(lysine)을 갖는 히스톤 단백질의 꼬리와 상호작용하며 응축되어 있다. 유전자 발현이 활발한 부분은 히스톤 단백질 꼬리의 라이신 부분이 아세틸화가 된다. 아세틸화가 되면서 라이신의 양전하가 상쇄되고 DNA와의 결합력이 약해지면서 응축이 풀린 염색질, 즉 진정 염색질의 형태를 갖게 된다. 

 

(2) DNA 메틸화

DNA 메틸기 전달효소와 DNA 탈메틸화 효소는 메틸기를 통해 유전자 발현을 조절한다. DNA 메틸화는 주로 프로모터에서 일어나고 전사를 억제한다. 프로모터의 사이토신과 구아닌 서열이 반복된 부위인 CpG 섬 (CpG island)의 사이토신 잔기가 메틸화되면서 5-메틸 사이토신으로 변형된다. DNA 메틸화는 종양의 형성과도 관련 있다. 만약 종양 억제 유전자 프로모터에 과도한 메틸화가 일어나게 되면 종양 억제 단백질이 발현되지 않게 되고 과도한 세포분열을 억제하지 못하게 된다. 반대로 성장인자와 같은 원발암유전자 프로모터에 메틸화가 일어나지 않을 경우 과도한 세포분열을 유도하게 된다.

 

(3) RNA 대체 스플라이싱 (alternative splicing)

많은 유전자에서 RNA 대체 스플라이싱이 일어난다. 이로 인해 일부 엑손이 인트론과 함께 잘려 나가면서 다양한 엑손의 조합을 통해 여러 단백질을 생성한다. RNA 대체 스플라이싱은 생물 사이에서 복잡성 정도 차이를 설명해 주는 주요한 방식이다. 

 

(4) 마이크로 RNA 

식물과 동물에서 유전체의 5% 미만이 단백질을 암호화한다. 그러나 일부 비암호화 부위에서 전사가 일어나게 되고 유전자 발현을 조절하는 마이크로 RNA(micro RNA, miRNA)로 작용한다. miRNA는 단백질과 결합하여 RISC라 불리는 복합체를 형성한다. 만약 miRNA가 mRNA와 100% 상보적일 경우 mRNA는 번역되지 않고 분해된다. 만약 miRNA가 mRNA와 부분적으로 상보적일 경우 mRNA의 번역은 중단된다.  

 

(5) 단백질의 수명 조절

번역된 단백질은 영구적이지 않다. 특정 단백질이 유비퀴틴(ubiquitin)이라 불리는 단백질과 결합하게 되면 프로테아솜(proteasome)에 의해 분해된다. 일부 번역된 단백질은 제때 분해되어야만 한다. 세포주기를 조절하는 사이클린은 유비퀴틴이 결합한 후 프로테아솜에 의해 분해되어야 한다. 만약 사이클린이 분해되지 않고 계속 높은 농도를 유지한다면 과도한 세포 분열이 유도되고 종양이 형성된다.