일반생물학, 생물학의 기본 - 돌연변이

돌연변이의 종류

많은 염색체 돌연변이와 점 돌연변이가 암세포에서 발견된다. 이러한 돌연변이는 세포분열을 자극하는 물질을 생산하는 원발암유전자(proto-oncogene)나 세포분열을 억제하는 종양 억제 유전자(tumor suppressor gene)에 돌연변이가 일어난 경우이다.

원발암유전자의 돌연변이는 기능 획득 돌연변이(gain of function mutation)이다. 기능 획득 돌연변이는 대게 우성 유전되며 바뀐 기능을 가진 단백질을 생성한다. 종양 억제 유전자의 돌연변이는 일반적으로 기능 상실 돌연변이(loss of function mutation)이다. 기능 상실 돌연변이는 주로 열성 유전된다. 이러한 돌연변이는 유전자가 전혀 발현되지 못하게 되거나 발현되더라도 더 이상 기능하지 않는 불활성 형태의 단백질을 생산하게 된다. 

많은 염색체 돌연변이와 점 돌연변이가 암세포에서 발견된다. 보통 암을 형성하기 위해서는 여러 개의 유전자의 돌연변이가 있어야 한다. 예를 들면, 결장암의 경우 종양 억제 유전자인 APC의 기능 상실이 먼저 일어난다. 이후 원발암유전자인 RAS의 돌연변이가 나타나고 이어서 종양 억제 유전자인 DCC와 p53의 기능 상실이 나타나게 되면서 양성 종양이 형성된다.

(1)  점 돌연변이(point mutation)

 

점 돌연변이는 뉴클레오타이드 1개가 추가 또는 상실되거나 다른 뉴클레오타이드 염기로 치환되는 것이다. 

 

1. 침묵 돌연변이

DNA의 한 염기가 다른 염기로 치환되었지만 코돈 상으로 같은 아미노산을 지정하게 되면서 아미노산 서열의 변이가 나타나지 않는다. 침묵 돌연변이는 대게 단백질 기능에 영향을 주지 않는다. 침묵 돌연변이는 흔하게 나타나며 표현형의 차이로는 나타나지 않지만 유전적 변이를 생성한다.

2. 중립 돌연변이(neutral mutation)

아미노산의 변화가 유발되지만 아미노산의 물리 화학적 성격이 비슷하여 단백질의 기능에는 영향을 주지 않는 돌연변이이다. 예를 들면, 소수성 가지 달린 아미노산인 Valine에서 Leucine으로의 전환, 산성 아미노산인 Glutamic acid에서 Aspartic acid로의 전환이 있다.

3. 과오 돌연변이(missense mutation)

과오 돌연변이는 DNA의 한 염기가 다른 염기로 치환되면서 아미노산의 성질이 달라진 경우 나타나게 된다. 과오 돌연변이의 예로는 낫 모양 적혈구 빈혈증이 있다. 낫 모양 적혈구의 대립유전자는 정상 대립유전자와 1개의 염기쌍에서 다르고 그 결과 생성된 폴리펩타이드는 정상 단백질과는 1개의 아미노산에서 다르다. 결과적으로 사람의 혈액에서 산소를 운반하는 헤모글로빈의 소단위체 중 하나의 아미노산 중 산성 아미노산인 Glutamic acid 가 소수성 아미노산인 Valine으로 바뀌면서 적혈구의 모양이 변하게 된다. 낫 모양 적혈구 빈혈증은 정상적인 적혈구보다 산소 운반 능력이 떨어지면서 빈혈 증세를 나타낸다. 또한 정상적인 적혈구보다 유연성이 떨어지면서 일부 혈관을 막게 되면서 혈관질환을 일으키게 된다.

4. 과오 돌연변이(nonsense mutation)

과오 돌연변이는 DNA의 한 염기가 다른 염기로 치환되어 종결코돈을 형성하는 돌연변이이다. 과오 돌연변이가 일어난 지점 이후로 더 이상 번역은 진행되지 않는다. 결과적으로 과오 돌연변이로 인해 생성된 폴리펩타이드는 길이가 정상인 경우보다 짧다. 짧아진 단백질은 대개 기능을 못하지만 과오 돌연변이가 유전자의 3' 말단 근처에서 일어난다면 돌연변이는 단백질의 기능에 영향이 없을 수 있다.

5. 틀 이동 돌연변이(frame-shift mutation)

염기 1개의 삽입 또는 결실은 번역 동안 코돈을 읽는 변역 틀을 바꾸기 때문에 틀 이동 돌연변이라 한다. 코돈은 세 문자로 이루진 단어로 특정 아미노산을 지정한다. 만약 뉴클레오타이드가 mRNA에 첨가되거나 빠지면, 그 돌연변이가 발생한 곳 이후로는 아미노산을 지정하는 단어가 완전히 바뀌게 되어 광범위한 과오 돌연변이가 일어나게 된다. 틀 이동 돌연변이는 거의 기능하지 못하는 단백질을 생성한다.

(3) 염색체 돌연변이

염색체 돌연변이는 DNA 수준에서 염기 치환으로 인한 돌연변이보다 더 큰 돌연변이를 나타내게 된다. 전체 DNA 분자가 끊어지고 재결합하면 유전정보의 서열이 심각하게 뒤바뀔 수 있다. 염색체 돌연변이는 크게 4가지 종류가 있다.

 

1. 결실

결실은 염색체 조각의 소실이다. 염색체가 두 지점에서 절단된 다음 다시 결합할 때 절단 지점 사이의 DNA가 결실된다.

 

2. 중복

상동염색체가 서로 다른 위치에서 절단된 다음 잘못된 짝과 연결되는 경우 발생한다. 이때 두 염색체 중 하나는 결실이 나타나게 되고 다른 염색체는 동일한 조각의 중복된 부위를 갖게 된다.

 

3. 역위

역위는 절단된 이후 재결합할 때 발생한다. 떨어져 나온 DNA의 절단된 단편이 염색체의 같은 위치에 반대 방향으로 삽입될 때 일어난다. 결과적으로 염색체의 유전 정보가 원래의 방향과 반대 방향으로 자리 잡게 된다.  

4. 전좌

상호 전좌는 비상동 염색체가 염색체 조각을 교환할 때 나타난다. 전좌로 인해 나타나는 대표적인 질병으로 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia)이 있다. 9번 염색체의 abl유전자와 22번 염색체의 bcr 염색체의 상호 전좌로 인해 필라델피아 염색체를 형성하게 된다. 필라델피아 염색체로 인해 과도한 활성을 갖는 타이로신 인산화 효소 수용체가 생기게 되면서 혈액세포가 과도하게 증식하게 되고 백혈구가 증가하면서 백혈병으로 이어지게 된다.